曹锡清教授恶性高热来自美国的预防和救
曹锡清CathyCao,MD
美医院麻醉科
SeniorAttendingAnesthesiologist
DepartmentofAnesthesiologyMedstarWashingtonHospitalCenter
恶性高热的来龙去脉
恶性高热(MH,MalignantHyperthermia)是致死率极高的常染色体显性遗传疾病，易感者吸入全麻药物和/或输入司可林后骨骼肌细胞内的肌浆网过度释放钙离子，导致了高代谢亢奋状态。目前发现，骨骼肌内浆网钙离子释放通道内罗纳丹受体1(RYR1)上有一百多种基因突变。这些RYR1的异常基因，核心(CentralCore)疾病和肌肉病变是造成恶性高热易感性的主要原因。
在手术时使用强效全麻气体和/或肌松剂氯琥珀胆碱后，大约有三分之一的易感体质的患者(不是全体患者，见下节)会突发骨骼肌代谢加速。由于肌细胞内钙离子水平异常升高而引起肌肉僵直痉挛、耗氧量飘升、呼气末二氧化碳快速增高、心率过速、体温骤升和重度酸中毒。如果不能及时诊断、不能立即静脉注射特效拮抗药丹曲林、不用冰块加冷生理盐水物理降温，病人就会出现肌肉水肿坏死、肌蛋白溶解、血钾升高、心律失常，进一步发展会导致脑水肿、全身凝血障碍(DIC)、肾衰竭及心力衰竭、甚至死亡。
恶性高热可发生在麻醉诱导期，术中或麻醉复苏恢复期的几小时内。奇怪的是易感体质病人并不是每次遇到全麻都会出现恶性高热。一旦发生暴发型恶性高热，没有丹曲林死亡率高达80%，在欧美采用手术室常备恶性高热急救车或盒质控系统后，死亡率已显著降低,少于5%。
上述症状是暴发型恶性高热(MH)的典型临床表现，占MH总数的6.5%。而更常见的是不完全的疑似型，比如使用氯琥珀胆碱后有咬肌痉挛。发生咬肌痉挛经过咖啡因-氟烷挛缩实验阳性、肌活检证实为MH的占50%。同时有肌酸磷酸肌酶(CPK)升高的占80%以上。有些病人术后肌肉持续疼痛并伴随肌肉肿胀，之后出现肌无力。有些出现术后不明原因的肾功能障碍、尿素氮和肌酐上升。
现在还有越来越多的病例证实，易感体质的人群如果进行超强度体育训练，暴露在高温下极度中暑甚至激怒时也会引发恶性高热。如果没有及时发现并用丹曲林治疗，死亡率也非常高。
恶性高热的发病率
欧美报道儿童的发病率是成人的三到五倍。儿童1:30,，成人1:,。男:女比例是2:1。而在门诊外科手术中心发病率更低，大概是0.31:,。十年前一直认为RYR1易感率只有1:10,，后来年日本人研究发现他们的RYR1基因突变频率和位点都和北美欧洲大不相同，日本人群的易感率达到1:2。发病率与欧美接近。近来美国人也发现了更多的基因突变热点，总的易感率与日本人相似，也是每两千人里就有一人携带这个潜伏的致死基因突变。
表1.恶性高热发病率
类别
发生率
儿童
1:30,
儿童:成人≈1:3~5
成人
1:,
男:女≈2:1
门诊外科手术中心
0.31:,
RYR1基因突变频率
1:2
50%的易感性来源于位于第19号染色体的骨骼肌RYR1的基因突变。半数患者的术前家族史可发现曾有麻醉的意外死亡或麻醉期间体温的异常升高。另50%的易感性与核心疾病(centercoredisease)，肌肉疾病及多种基因突变有关。恶性高热病人和家属手术前常患肌肉病变，比如先天性骨骼肌畸形，肌力不平衡导致的脊柱侧弯、前凸和后凸、肌肉抽搐、斜视、上眼睑下垂、肌肉发育不良或萎缩等等。
骨科、神经外科、耳鼻喉及颌面外科手术中恶性高热发病率较高。另外，创伤急症手术中也常见，可能与使用氯琥珀胆碱几率高有关。
表2.日本恶性高热发病统计
时段
例数
丹曲林使用率
恶性高热死亡率
年至年
例
---
---
年到年
例
18%
42%
年到年
例
90%
15%
日本报道自至年共有例暴发型重度恶性高热。其中到年间有例，平均每年9例。这20年内使用丹曲林的病例占90%，死亡率15%。相比之下，到年间的病例中，使用丹曲林的只有18.4%，死亡率高达42.3%。
根据台湾地区年发表的问卷调查统计，在问卷回复率64.7%前提下，-十年间共有21例恶性高热。21例恶性高热病人中15例抢救成功，6例死亡，死亡率达28.6%。推算如果是%的回复率，会有三十多例，平均每年三例多。2年台湾共有名外科医生，年度手术量接近五十万，推算台湾的MH发病率1:,，和国际近似。据报道，当时的台湾麻醉死亡率是西方的八倍，与年全民健保后手术量激增，外科和麻醉医生过劳，没有严格的术中监测有关。从调查结果看出,常规使用连续ETCO2医院只有77.3%，使用连续体温仪的仅有19.7%。医院需要贮备至少六瓶丹曲林，可是只有34.9%的医院有备用丹曲林，其余的65.1%医院借用，平均借用等待时间是70分钟。这就解释了为什么台湾的MH死亡率远远超过欧美的不到5%的死亡率。
大陆过去也有个例报道，但是卫生部门一直以为恶性高热是罕见病，没有进口丹曲林，没有建立恶性高热防范急救车制度。随着改革开放，中国人民生活水平提高，加上环境污染、交通事故和人口老化等多种因素，继之而来的是每年手术量迅速增长，可是相应的急救质控系统还停留在十年前的水准。粗略统计，年全国手术量达到两千五百万，其他胃肠镜和血管造影等需要麻醉的操作达到五百万。如果MH发病率和台湾，日本相似，按国内每年全麻手术量一千五百万的保守估计，仅缺少静脉丹曲林一项，就会有上百个患者面临死于恶性高热的危险。这的确是成千上万麻醉医生日夜担心的安全隐患!
欧美，香港和日本规定，医院和门诊外科中心必须贮备36瓶20毫克一瓶的丹曲林，售价$,有效期三年。这笔开支会平均摊在每台手术的收费上，医院。如果没有使用，过期医院的急救模拟中心，将在每年一次的手术室MH预演实习时使用。贮备静脉用丹曲林和在手术室、ICU、急诊室必备心脏除颤器一样，都是为了万一出现危象时做到分秒必争。MH车招之即来，来之能战。
在美国，每隔三年，医院里就会认真地接待医疗机构评审委员会(JCAHO,TheJointCommissiononAccreditationofHealthcareOrganizations)的审计员。他们来检查是否严格执行各种规范，以确保病人的安全。比如，MH车里所有药品和器械的有效期，消毒状况，冰箱的温度是否在40C，每天的温度纪录等，一丝不苟。如果发现有项目不合格，一个月复查时必须改正。若有多项违规被发现，医院首先被警告，限期逐一纠正。得到警告后还不改就有失去JCAHO合格证书的危险。一旦没有JCAHO证书，保险医院签约，医院还会面临被病人法律诉讼的危险。医院,十多年前就差点失掉JCAHO证书。总之，医院为了遵守规范要花很多钱投资在质控上，从统计生命价值(VSL，valuesofstatisticallife)角度，医院来讲成本效益分析还是值得的。
在韩国和台湾地区,医院必须贮备六瓶丹曲林，这样每年花费降低到$。医院贮备抢救丹曲林的起始剂量，即2.5mg/kg,按平均体重70kg，需要mg,即9瓶丹曲林。费用约$,医院财务是应该负担得起的。在此,希望引起政府卫生部门重视，及早建立防范恶性高热的规章制度。
美国是如何防备恶性高热的？
降低恶性高热死亡率的最重要的手段就是防患于未然。在制定每个全麻手术方案时都要考虑万一出现恶性高热应该如何应对。及时识别和早期诊断恶性高热并尽快使用拮抗剂丹曲林是争取良好愈后的关键。
1.无论何处，只要采用全身麻醉，就必须有麻醉机。做到连续监测心电图，血氧饱和度，呼气末二氧化碳分压和中心体温。
2.恶性高热急救车及药盒,要在10分钟内送到手术室，急救车上备有所需药品，仪器，物品和治疗指南。
药品：
1）静脉制剂丹曲林，现在有两种剂型：
★DANTRIUM/REVONTO---贮备36瓶，必要时每瓶用60毫升无杀菌剂的消毒水(USP)溶化稀释。每瓶含有20毫克丹曲林和3克甘露醇。溶解需要充分摇动瓶子直到溶液清澈透明;
★RYANODEX---贮备3瓶，必要时每瓶用5毫升无杀菌剂的消毒水(USP)溶化稀释，不可以用5%葡萄糖水或0.9%生理盐水代替。每瓶含毫克丹曲林和毫克的甘露醇;
2）静脉注射用的无杀菌剂的消毒水，建议用毫升瓶装若干瓶;
3）碳酸氢钠(8.4%)---50毫升x5;
4）50%葡萄糖针剂---50毫升x2;
5）氯化钙(10%)---10毫升x2;
6）普通胰岛素---单位/毫升x1(4度冰箱保存);
7）注射型利多卡因(2%)---毫克/支x3，也可用乙胺碘呋酮治疗心律失常，参考ACLS指南;
8）40C冰箱里冷生理盐水---至少准备3,毫升用于静脉输液降温。
物品：活性碳过滤器—准备两对活性碳过滤器(挥发气体清洁器，Dynasthetics,盐湖城，犹他州)。停止麻醉气体后，立即将第一对过滤器分别安装在麻醉机吸气和呼气端，这样可以迅速降低气体浓度到小于5ppm。一小时后换用一对新的活性炭过滤器。
1）注射器:60毫升x5用来稀释丹曲林;
2）静脉导管: 16G、18G、20G:2英寸； 22G：1英寸； 24G：3/4英寸;贮备各4个用于静脉和动脉插管。
3）鼻胃管:18F、14F各一只。
4）Toomey灌流注射器---60毫升x2，用于向鼻胃管灌冷生理盐水;
监测仪：
1）食管或其他中心体温仪;
2）中心静脉插管盒，仅用于危重患者;
3）动脉导管和中心静脉导管传感器.
护士提供物品：
1）大块消毒布罩住伤口;
2）插尿管测尿量;
3）灌流盘和60毫升灌流器;
4）盛冰块的透明大小塑料袋各4个;
5）冰桶;
6）测尿血红蛋白试纸条。
实验室检测用品：
1）注射器（3毫升）：做血气分析x6,iSTAT和TB注射器;
2）查血试管：查CPK，肌原蛋白，血电解质，肝功能，甲状腺功能，PT/PTT，CBC，乳酸，DIC系列;
3）血细菌培养除外细菌毒血症;
4）尿肌原蛋白。尿出现褐色，红色需要马上采取肾保护措施。
3.手术室墙壁和急救车上张贴恶性高热指南挂图和美国MH协会的热线电话。MH热线由义务服务的麻醉医生提供急救时的咨询。号码是：美国境内1---，美国境外英语---。
万一发生恶性高热怎么办？
1．告知外科医生马上停止手术，同时停用气体全麻药和氯琥珀胆碱。如果万一不能停止手术，马上用静脉非诱导药物继续麻醉(静脉诱导剂，阿片类，镇静剂和非去极化肌松剂)。
2．立即呼叫MH急救车，或呼叫。
3．用%氧气以10升/分的高流量过度通气,以排除麻醉气体和降低呼气末二氧化碳浓度。麻醉呼吸管两端分别安装活性黑炭过滤器。必要时,可以更换麻醉机.
4．尽量建立大的静脉输入管,以快速推注丹曲林。开始剂量是2.5mg/kg体重。有时需要不断地重复推注同等剂量，直到病人呼气末二氧化碳分压开始下降、肌肉僵直缓解、和/或心率下降。如果病人出现持续的肌肉收缩和僵直，有时要给到超过10mg/kg的剂量。如果症状仍没有缓解，就要考虑不同的诊断。
5．通过血气分析确定酸中毒的程度。如果BE大于-8，静脉推注碳酸氢钠1-2mEq/kg，纠正代谢性酸中毒。
6．中心体温超过C或快速升温时要物理降温。可用冰块，冰毯在体表降温，冰盐水洗胃或灌肠，静脉输注冰生理盐水。体温降到C以下时应停止降温，以防发生体温过低。
7．高血钾（K5.9mg/dL或低于此值但有ECG改变）的治疗：
★氯化钙10mg/kg(最高剂量2,mg)或葡萄酸钙30mg/kg(最高剂量3,mg);
★ 静脉碳酸氢钠1-2mEq/kg;
★葡萄糖/胰岛素：儿童静脉0.1Unit普通胰岛素/kg和0.5g/kg葡萄糖；成人静脉10Units普通胰岛素和50毫升50%葡萄糖;并每小时测量血糖;
★速尿：0.5-1mg/kgx1（最大剂量20mg);
★顽固高血钾，可考虑沙丁胺醇雾化剂（或其他beta-强化剂），降钾树脂聚苯乙烯磺酸钠，透析。如果病人发生心脏骤停可以用体外循环ECMO;
8．治疗心律失常可以用利多卡因，乙胺碘呋酮静脉快速推注。过去采用普鲁卡因胺2-3mg/kg,现在已从MH急救车上去掉,因慢输注。千万避免和丹曲林同时使用钙离子阻断剂，后者会引起心脏骤停。
9．用输尿管流出量监测尿量，补充血容量维持尿量在1ml/kg/hr.若有肌酸磷酸肌酶(CPK)或血钾升高，推测会有肌原蛋白尿，应在输液中加碳酸氢钠以碱化尿液。
10．根据病人临床严重程度，连续监视心率、中心体温、呼气末二氧化碳、每分钟通气量。监测血气分析、K+、CPK、血肌原蛋白、尿肌原蛋白和凝血指标(这些实验指标须和检验科经常演练和沟通)。病情稳定后送到麻醉复苏室或ICU，至少继续用丹曲林静脉输注24小时。可以采用丹曲林连续点滴或1-2mg/kgq6h.待病情完全控制后可改用口服丹曲林数天。临床上稳定的关键指标包括：
★ETCO2逐步下降或恢复正常。
★心率平稳或下降，不再出现恶性心律失常。
★高热消退
★全身肌肉僵直消除
25%的病人度过开始的危险期后在数小时后会再次发生高热，如果不及时静脉输注丹曲林还有死亡的危险，所以强调术后24小时应该继续使用静脉丹曲林。
美国在80年代曾有两例报道用口服丹曲林悬浮液经鼻胃管抢救MH的案例，年韩国也报道起始用mg,30分钟后追加mg口服丹曲林成功在三小时后逆转MH的个例。由于口服药吸收需要时间，会延误暴发型MH的抢救，美国MH协会不主张在急救时用口服丹曲林。
对疑似MH患者术后应做基因诊断，基因诊断阴性的要进一步取股外侧肌活检作咖啡因-氟烷挛缩试验以确诊MH。确诊MH患者的家属和患有肌肉疾病的患者应是基因检查的重点对象。
恶性高热易感者和疑似者需要手术时应用全静脉麻醉或区域麻醉，腰麻，硬膜外麻醉，可以用二氧化氮，但需要避免其它强效吸入全麻气体和氯琥珀胆碱。麻醉机术前准备要用全新气体管道和二氧化碳吸收器，呼吸环路用纯氧10升/分冲洗10分钟。准备好静脉丹曲林以防MH危象。
参考文献：略（此文由曹锡清教授原创供稿，新青年麻醉论坛）
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